ДИКУМАРИН (Dicumarinum)

Синонимы: Antithrombosin, Bishydroxycoumarin, Cumid, Dicoumaf, Dicoumarolum, Dicumarol, Melitoxin, Symparin, Temparin, Trombosan и др.

Белый или слегка кремовый мелкокристаллический порошок без запаха. Почти нерастворим в воде, спирте, эфире. Растворим в едких щелочах.

Дикумарин является токсически действующим веществом загнивающего медового клевера (донника) Melilotus officinalis Desr., сем. бобовых (Leguminosae), вызывающего у поедающих его животных кровотечения.

Для применения в качестве антикоагулянтов получают дикумарин и ряд близких к нему по строению производных 4-оксикумарина (неодикумарин, фепромарон, синкумар и др.) синтетическим путем.

Дикумарин обладает способностью задерживать свертывание крови. По механизму и характеру действия он отличается от гепарина. Подобно другим производным 4-оксикумарина и препаратам группы фенилина (фенилин, омефин), дикумарин относится к антикоагулянтам непрямого действия.

Эти антикоагулянты действуют только при введении в организм и не влияют на свертывание при смешивании с кровью вне организма. По современным представлениям, они являются антагонистами витамина К, необходимого для образования в печени протромбина.

Действие непрямых антикоагулянтов связано с нарушением биосинтеза протромбина, проконвертина (фактора VII) и других факторов свертывания крови (IX, X).

В отличие от антикоагулянтов прямого действия антикоагулянты непрямого действия оказывают эффект не сразу; они действуют медленно и продолжительно, обладают кумулятивными свойствами. Разные препараты этой группы обладают при этом различной быстротой и силой действия, а также различной степенью кумуляции. Наибольшим кумулятивным эффектом обладает дикумарин.

Быстрота и интенсивность действия препаратов группы дикумарина зависят от особенностей препарата и реакции организма. Действие дикумарина развивается медленно — через 12—72 часа после первого приема. В течение этого времени содержащийся в крови протромбин постепенно разрушается, а образование нового не происходит в связи с угнетением соответствующих биохимических систем печени. Наряду со снижением протромбина происходит уменьшение содержания проконвертина, некоторое замедление рекальцификации плазмы и снижение толерантности к гепарину. Восстановление исходного содержания протромбина и проконвертина после отмены дикумарина происходит медленно, через 2—10 дней и более.

В связи с выраженным кумулятивным действием дикумарин, особенно при длительном применении, может вызвать серьезные осложнения (кровотечения), связанные не только с изменением свертывания крови, но и с повышением проницаемости капилляров. Могут наблюдаться микро- и макрогематурия, кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочные и кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и т. д., в связи с чем этот препарат имеет в настоящее время ограниченное применение и заменяется препаратами с менее выраженным кумулятивным эффектом (неодикумарин, фенилин и др.).

Антикоагулянты группы 4-оксикумарина применяют для профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, эмболий, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда.

Применение этих препаратов при коронарной недостаточности приводит не только к понижению протромбинового показателя, но и к уменьшению загрудинной боли. Предполагают, что болеутоляющий эффект связан с непосредственным сосудорасширяющим действием.

Назначают дикумарин внутрь. Лечение проводят обычно в стационарных условиях под тщательным наблюдением врача с обязательным систематическим контролем содержания в крови протромбина и других показателей состояния свертывающей системы крови.

Обычно назначают в 1-й день по 0,05—0,1 г 3 раза (0,15—0,3 г в сутки), во 2-й день 0,15—0,2 г в сутки, в 3-й день и далее по 0,05—0,1 г в зависимости от содержания в крови протромбина.

Высшая доза для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,3 г.

Дозы дикумарина должны подбираться индивидуально, так, чтобы индекс протромбина снизить до 50—40% и длительно удерживать его на этом уровне; при большем снижении протромбинового индекса назначение дикумарина временно прекращают.

Для более точного установления правильной дозы дикумарина целесообразно определить индивидуальную чувствительность больного к препарату.

Б. П. Кушелевский предложил для определения чувствительности больных назначать дикумарин в первый день в дозе 0,1 г 3 раза и во второй день в дозе 0,1 г 2 раза (всего за 2 дня 0,5 г). При нормальной чувствительности уровень протромбина понижается до 69—40%, при повышенной чувствительности — ниже 40%.

С. В. Шестаков рекомендует при лечении дикумарином инфаркта миокарда назначать в первые 3 дня пробную дозу, составляющую 0,03 г, 2 раза в день при исходном содержании протромбина 70—80%; 0,05 г — 2 раза в день при содержании протромбина 80—90% и 0,05 г — 3 раза в день при содержании протромбина 90% и более. После изучения изменений протромбина под влиянием пробной дозы назначают по 0,1 г 3 раза в день при высоком исходном содержании протромбина и малом его снижении, по 0,05 г 3 раза в день при снижении протромбина до 70 -80% и по 0,05 г 2 раза в день при большем снижении последнего. Лечение рекомендуется проводить при этом курсами по 3—4 дня с перерывами между ними 2—3 дня и более.

После снижения протромбина до 50—40% продолжают лечение малыми дозами, поддерживая этот индекс протромбина до тех пор, пока существует опасность тромбообразования.

Прекращать лечение дикумарином следует постепенно, уменьшая дозу и увеличивая интервал между приемами (до одного раза в день или через день); внезапная отмена дикумарина (и других антикоагулянтов) может вызвать быстрое компенсаторное повышение концентрации протромбина с опасностью тромбоза.

Лечение дикумарином можно сочетать с применением гепарина и других антикоагулянтов.

При лечении дикумарином необходимо тщательно следить за общим состоянием больного и изменениями в свертывающей системе крови. Не реже одного раза в 2—3 дня следует определять индекс протромбина и исследовать мочу (учитывая возможность появления гематурии, что является ранним признаком передозировки). Пренебрежение этим правилом может привести к появлению тяжелых кровотечений.

Необходимо учитывать, что определение индекса протромбина (по одноступенчатому методу Квика) не всегда достаточно для выявления сдвигов, произошедших в свертывающей системе крови. Геморрагии могут возникнуть и при нормальных цифрах протромбина; для более полного контроля необходимо поэтому производить и другие исследования. Рекомендуется исследовать толерантность к гепарину, фибриноген плазмы, время рекальцификации и протромбиновый индекс или (если это возможно) содержание протромбина (определение производят двухступенчатым методом).

Дикумарин противопоказан при исходном содержании протромбина ниже 70%, при геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови, при повышенной проницаемости сосудов, беременности, нарушениях функции печени и почек, злокачественных новообразованиях, язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, перикардитах.

Не следует назначать дикумарин во время менструаций (прием дикумарина прекращают за 2 дня до начала менструаций) и в первые дни после родов. Осторожность требуется у пожилых лиц. В отдельных случаях отмечаются головная боль, тошнота, понос, аллергические кожные реакции.

При кровотечениях следует прекратить дачу препарата, немедленно приступить к введению витамина К (викасол в мышцы по 1—2 мл 1 % раствора 3 раза в день), витамина Р или рутина, аскорбиновой кислоты, кальция хлорида, к переливанию гемостатических доз (75—150 мл) свежей одногруппной крови.

Следует учитывать, что применение барбитуратов ослабляет действие дикумарина. У больных, получавших дикумарин одновременно с приемом барбитуратов, отмена последних при продолжении приема дикумарина в дозах, вызывавших ранее необходимое понижение индекса протромбина, может привести к возникновению опасных кровотечений.

Одновременно с дикумарином (так же как с другими антикоагулянтами) не следует назначать салицилаты.

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,1 г.

Хранение: список А. Порошок — в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки — в защищенном от света месте.